二尖瓣反流流行病学

国外研究显示，MR≥2+的二尖瓣返流人群患病率约为1.7%，并且患病率随着年龄增长显著增加，75岁以上人群患病率可高达9.3%¹。由吴永健教授领衔的CHINA-VHD研究（NCT03484806）显示二尖瓣返流是我国就诊患者中最常见的心脏瓣膜病类型，占比达24.5%，远高于主动脉瓣返流（13.0%）和主动脉瓣狭窄（4.6%）²。

二尖瓣生理功能及解剖

二尖瓣位于左心房和左心室之间，起到“单向阀门”的作用：

心脏舒张时，左心室压小于左心房压，二尖瓣打开，血液从左心房流入左心室。

心脏收缩时，左心室压大于左心房压，二尖瓣关闭，血流无法流回左心房，因此“冲开”主动脉瓣，流向全身。

二尖瓣的正常功能不仅由瓣叶本身决定，还依赖于瓣叶的一系列附属结构支持。这些附属结构域二尖瓣瓣叶一起合称为二尖瓣复合体（mitral valve apparatus），包括：1）二尖瓣前叶；2）二尖瓣后叶；3）腱索；4）乳头肌；5）瓣环；6）左心室壁。二尖瓣的正常开启和闭合依赖于此6部分的结构完整和功能正常⁵。

二尖瓣返流分型及病理生理

当二尖瓣无法正常关闭、瓣膜失去单向阀门作用时，心脏收缩期部分血流“逆行”流入左心房，前向血流减少，心脏泵血功能受限。这样的病理状态称之为二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）。

根据病因是否直接累积二尖瓣复合体本身，可将二尖瓣返流分为PMR（Primary Mitral Regurgitation，又可称为DMR，Degenerative Mitral Regurgitation）和SMR（Secondary Mitral Regurgitation，又可称为FMR，Functional Mitral Regurgitation），其中：

• PMR的直接病因包括：二尖瓣退行性疾病（包括弹性纤维缺陷、弥散性粘液变性）、腱索断裂、二尖瓣瓣环钙化等。

• SMR常继发于：左室功能衰竭、冠心病（左室收缩功能障碍、左室重构、乳头肌功能障碍或断裂）、房颤、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、右室起搏等。

在中度以上的MR中，FMR与DMR比例约为1.3:1。⁶ 而如果不考虑返流严重程度，则FMR占比远高于DMR，比例＞18:1。⁷

严重的二尖瓣返流最终可导致或加速患者心力衰竭。二尖瓣返流患者心脏收缩期部分血流“逆行”流入左心房，前向血流减少，心脏泵血功能受限。

对于DMR而言，病因直接作用于二尖瓣复合体，因此起病之初患者心脏功能相对正常。疾病早期心脏可以代偿容量负荷的增加，如不经治疗，将依次出现左房扩张、左室扩张、左心功能衰竭、肺动脉压力升高、右心功能衰竭，最终导致死亡。即二尖瓣返流是“因”，心功能障碍是“果”。

多数FMR患者起病之初即有心功能障碍、心肌缺血、左室或左房扩张，扩张的左室或左房引起二尖瓣瓣环扩张、扁平或乳头肌相对位置发生变化。因此二尖瓣复合体发生结构和功能的改变，使得瓣叶在收缩期无法完全闭合。其病理生理过程“起点”不同于DMR患者。出现返流之后，左室或左房扩张加重，进一步扩张的左房、左室使得返流继续加重，形成恶性循环。即心功能障碍（或心房扩张、心房扩张、乳头肌功能障碍等）是“因”，二尖瓣返流是“果”。

因此，为了避免患者心功能不可逆的丧失，二尖瓣返流应当早诊断、早治疗，以免错过最佳治疗时机。

二尖瓣反流药物治疗现状

对于DMR，大量临床证据单纯抗心衰药物治疗无法获得满意的治疗效果，最新的ESC、AHA/ACC均推荐首选外科修复治疗^10,11。而对于FMR，目前治疗的基石是抗心衰药物治疗（guideline-directed medical therapy，GDMT，指南导向的药物治疗），现有治疗指南中，FMR进行手术治疗的推荐等级、临床证据等级显著低于DMR。然而，当出现FMR时，患者心衰住院的风险提高到3倍，全因死亡风险提高到2倍，面对如此严重的预后影响程度，药物治疗显然是力不从心的。

根据Cleveland Clinic报道¹²，FMR的外科治疗手术治疗率远低于DMR（36.1 % vs 84.1%），因各种原因未能接受外科手术治疗、仅接受药物治疗的重度二尖瓣返流患者，5年生存率仅为50%，甚至低于部分恶性肿瘤。

二尖瓣反流外科治疗现状

二尖瓣返流外科治疗的方法可分为置换和修复两种，其中二尖瓣修复目前常用方法包括瓣环成型术、瓣叶切除术、人工腱索植入术、Sliding术、缘对缘修复术¹³。由于心脏瓣膜外科手术难度大、风险高，需要多学科团队配合，我国二尖瓣返流手术治疗率长期处于较低水平。据估算，我国二尖瓣返流外科手术年手术量约为4万台，年手术治疗率约为0.5%，仅为美国的四分之一。同时我国心脏瓣膜手术量增长相对缓慢，2014~2019的5年CAGR约为4%^14-18。这样增速显然不能满足存量患者的治疗需求，更无法应对我国日益严重的人口老龄化带来新的疾病负担。

二尖瓣反流介入治疗

经导管二尖瓣修复、经导管瓣膜置换近年来受到学术界和产业界的重点关注，介入治疗的推广有望解决二尖瓣返流患者治疗率极低的窘境。随着EVEREST II、COAPT等重磅研究结果相继发布，二尖瓣介入治疗在治疗指南中的地位逐步提升。最新的 2020 AHA/ACC瓣膜病将外科手术高危的DMR患者经导管二尖瓣缘对缘修复治疗推荐等级提升到2a级，证据等级为B-NR（2017版指南推荐等级为2b）。同时2020AHA/ACC指南还新增推荐经导管二尖瓣缘对缘修复用于FMR治疗，推荐等级为2a级，证据等级为B-R¹⁰。值得一提的是，虽然现有二尖瓣介入器械获批的适应症还局限于外科手术高风险的患者，但2020年7月开始入组的REPAIR MR研究已开始纳入外科手术中风险的DMR患者¹⁹。随着器械的迭代和临床证据的累积，我们相信二尖瓣返流介入在治疗手段中的地位还会进一步提高，适应症也会逐步向外科手术中、低风险患者进一步拓展。

参考文献：

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